摘 要：自2019年12月以来，我国爆发了新型冠状病毒肺炎（COVID-19）。在COVID-19的患者中，除了抗病毒治疗外，还要治疗并发症，临床需要采取联合用药的方式进行治疗。虽然在近期发布的指南中多次强调注意抗COVID-19药物间的相互作用，但却无相应的详述。主要对治疗COVID-19药物的潜在相互作用进行综述，以期为COVID-19的临床安全、合理用药提供参考。

自2019年12月以来，我国爆发了因严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒肺炎（COVID-19），随着疫情的蔓延，境外也相继爆发此类疾病，全球感染人口超10万，导致3千余人死亡。在感染SARS-CoV-2的患者中，部分患者都出现多种并发症（包括原有基础疾病），病情相对较重。在治疗过程中，除了抗病毒治疗外，还要治疗并发症，临床需要采取联合用药的方式进行治疗，联合用药过程中可能会引起药物–药物相互作用。

药物–药物相互作用从机制上主要分理化相互作用、药动学相互作用和药效学相互作用。药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄多个阶段，发生率较高，且在临床上不易觉察，是导致临床药物治疗失败，或发生毒副作用等严重不良反应的重要因素[1-2]。美国食品药品监督管理局（FDA）和国家食品药品监督管理总局（CFDA）都非常重视药物相互作用，并将多个容易发生严重相互作用的药品撤出市场，如西立伐他汀和特非那定[3]。细胞色素P450（CYP450）酶是机体重要的代谢酶，参与了市场上80%左右药物的代谢[4]。当药物对CYP450酶产生抑制或受诱导作用时，都可能会影响合用药物的代谢而发生代谢性的药物相互作用，引起合用药物的血药浓度急剧升高或下降，导致临床疗效增强甚至产生毒副作用，或临床疗效减弱导致治疗失败。由CYP450酶介导的药物相互作用发生率较高，占药动学相互作用的40%左右[3]。

P-糖蛋白（P-gp）是一个能量相关性的外排转运蛋白，主要通过三磷酸腺苷（ATP）水解所释放的能量将细胞内的药物泵出细胞外，从而降低细胞内药物浓度[5]。P-gp分布于全身多个重要脏器中，其在药物的吸收、分布和排泄等药动学过程中发挥着重要作用。同CYP450酶一样，药物对P-gp功能的诱导或抑制同样也可以导致药物相互作用的发生。此外，药物对II相代谢酶活性的影响，如尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）和磺酸基转移酶（SULT）等，也会引起药物相互作用的发生[6]。

到目前为止，全球范围内尚无治疗COVID-19的特效药物。在我国《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》中推荐治疗COVID-19的西药包括洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔、干扰素和磷酸氯喹等；中药主要包括连花清瘟胶囊、热毒宁注射液、醒脑静注射液和喜炎平注射液等。在推荐的这些药物中，有多种药物对药物代谢酶或/和药物转运体均有较强的抑制作用[7-16]，见表1。

据流行病学数据显示，有超过30%的药物不良反应是由药物相互作用所引起的[17]。虽然在近期发布的相关指南中多次强调注意抗COVID-19药物间的相互作用，但却无相应的详述。因此，本文将重点从药物代谢酶和转运体等方面对抗COVID-19药物的潜在相互作用进行综述，以期为COVID-19的临床安全、合理用药提供参考。

1  洛匹那韦/利托那韦的潜在相互作用

洛匹那韦/利托那韦是在我国相关诊疗指南中最早被推荐的抗COVID-19化学药物。洛匹那韦/利托那韦（4∶1）为复方制剂，其中洛匹那韦主要由CYP3A4酶介导代谢，即为CYP3A的底物；而利托那韦既是CYP3A4和CYP2D6的底物，也是CYP3A4的强抑制剂[11]。该复方就是利用利托那韦抑制洛匹那韦的代谢，从而提高血浆中洛匹那韦的药物浓度以达治疗效果。此外，利托那韦还是OATP1B1、OATP1B3和P-gp的强抑制剂[4,18]。因此，其与多种药物联用都可能引发药物相互作用而导致临床治疗失败或增加毒副作用[12, 18-24]，见表2。

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